日前，我院泌尿外科田大偉團隊與南開大學(xué)朱劍教授合作，以第一作者單位在中科院一區(qū)TOP期刊《Materials Today Bio》（中科院一區(qū) TOP，IF=10.2）上發(fā)表了題為《Sustained drug-releasing hydrogel coatings for ureteral stents to prevent iatrogenic injury-induced ureteral stricture》的研究論文。
該研究成功開發(fā)出一種負載吡非尼酮（PFD）的納米粒-水凝膠復(fù)合涂層輸尿管支架，將裝飾有丙烯酰基功能團的吡非尼酮（PFD）-聚乳酸-羥基乙酸共聚物（PLGA）納米粒（NPs）牢固錨固于水凝膠網(wǎng)絡(luò)內(nèi)，實現(xiàn)藥物的持續(xù)釋放為臨床防治醫(yī)源性輸尿管狹窄提供了兼具創(chuàng)新性與實用性的解決方案。
研究成果
輸尿管狹窄是泌尿外科常見疾病，其中醫(yī)源性損傷引發(fā)的狹窄在腔鏡手術(shù)普及后發(fā)病率逐年升高，輸尿管結(jié)石內(nèi)鏡治療后狹窄發(fā)生率可達5%。這種狹窄由手術(shù)創(chuàng)傷引發(fā)的炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激和過度纖維化共同導(dǎo)致，嚴重時可引發(fā)腎積水、腎功能衰竭等致命并發(fā)癥，而傳統(tǒng)手術(shù)治療風(fēng)險高、費用昂貴，臨床亟需安全有效的預(yù)防手段。
傳統(tǒng)輸尿管支架雖能暫時支撐尿路引流，卻無法修復(fù)輸尿管黏膜損傷，還可能因機械刺激、感染等加重組織損傷，甚至誘發(fā)二次狹窄。現(xiàn)有藥物緩釋支架則面臨涂層易脫落、藥物釋放失控、生物相容性不佳等技術(shù)瓶頸，難以滿足臨床長期治療需求。
本研究研發(fā)了經(jīng)水凝膠涂層修飾的商用輸尿管支架的抗狹窄作用，該水凝膠涂層含負載吡非尼酮（PFD）的功能化聚乳酸-羥基乙酸共聚物（fPLGA）納米粒（NPs）。通過表面引發(fā)自由基聚合技術(shù)，將聚丙烯酰胺（PAM）水凝膠涂層牢固接枝于聚氨酯（PU）支架表面，同時使修飾有丙烯酰基功能團的PFD-fPLGA納米粒在反應(yīng)過程中穩(wěn)定錨固于PAM網(wǎng)絡(luò)中。
▲納米顆粒-水凝體涂層輸尿管支架的制備示意圖
這種納米顆粒-水凝膠復(fù)合涂層具有高親水性和低彈性模量等多重優(yōu)勢，可在支架植入時降低摩擦力并減輕刺激性。該水凝膠涂層表現(xiàn)出優(yōu)異的穩(wěn)定性，在人工尿液環(huán)境中浸泡3個月后質(zhì)量損失僅為45%，且具有良好的生物相容性和抗污性能。更重要的是，fPLGA的緩慢降解實現(xiàn)了抗纖維化藥物PFD的持續(xù)釋放，12周內(nèi)藥物累積釋放率約為82%。
▲體內(nèi)評估納米顆粒-水凝體涂層抗纖維化、抗氧化和抗炎效果。
在體外細胞實驗中，該復(fù)合涂層支架可有效抑制L-929成纖維細胞增殖，減少α-SMA、Col-I等纖維化標志物表達；顯著降低過氧化氫誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激損傷，提升細胞內(nèi)谷胱甘肽（GSH）和過氧化氫酶（CAT）活性，降低丙二醛（MDA）水平；同時下調(diào)IL-1β、TNF-α等促炎因子表達，上調(diào)抗炎因子IL-10水平，實現(xiàn)"抗纖維化、抗氧化應(yīng)激、抗炎"三重功效；在兔輸尿管損傷模型中，植入該支架4周后，實驗兔輸尿管腔形態(tài)正常、細胞排列規(guī)整，無明顯狹窄形成；Masson和天狼星紅染色顯示膠原沉積量顯著減少，I型/III型膠原比例恢復(fù)至接近正常水平，腎積水和尿路梗阻程度較傳統(tǒng)支架組大幅改善，充分驗證了其在體內(nèi)的抗狹窄效果。
綜上，本研究研發(fā)了一種用于預(yù)防醫(yī)源性輸尿管狹窄（US）的納米粒-水凝膠涂層輸尿管支架。其中，聚丙烯酰胺（PAM）水凝膠涂層展現(xiàn)出優(yōu)異的力學(xué)性能、生物相容性與抗污性能；修飾有丙烯酰基功能團的吡非尼酮（PFD）-聚乳酸-羥基乙酸共聚物（PLGA）納米粒（NPs）被牢固錨固于水凝膠網(wǎng)絡(luò)內(nèi)，可實現(xiàn)藥物的持續(xù)釋放。體內(nèi)外研究均證實，該復(fù)合涂層通過抑制纖維化、減輕氧化應(yīng)激和抑制炎癥反應(yīng)，有效預(yù)防了醫(yī)源性損傷后的輸尿管狹窄形成。總體而言，本研究證實了納米粒-水凝膠涂層輸尿管支架對醫(yī)源性輸尿管狹窄的預(yù)防與治療效果，并構(gòu)建了一個具有巨大臨床應(yīng)用潛力的藥物緩釋遞送平臺。
專家介紹
田大偉
副主任醫(yī)師、碩士生導(dǎo)師，博士學(xué)位，膀胱癌亞專業(yè)主診醫(yī)師。
社會兼職：中國中西醫(yī)結(jié)合泌尿外科醫(yī)學(xué)會腫瘤學(xué)專業(yè)委員會委員、天津市中西醫(yī)結(jié)合外科并發(fā)癥委員會副主任委員、天津醫(yī)學(xué)會泌尿外科醫(yī)學(xué)分會尿路修復(fù)與重建學(xué)組秘書長、天津市醫(yī)學(xué)會泌尿外科學(xué)會微創(chuàng)學(xué)組委員、中國醫(yī)促會天津分會委員、天津市抗癌學(xué)會泌尿腫瘤分會委員。
亞專業(yè)方向：膀胱尿路上皮癌，上尿路修復(fù)。發(fā)表國內(nèi)外文論20余篇，其中sci9篇，完成天津市科委一般面上課題一項。在研，天津市教委面上課題一項，天津市科委一般面上課題一項。
來源 | 科研科
編輯丨黨委宣傳科
審核 | 齊士勇